 |
Kjell Öberg,
Sektionen för onkologisk endokrinologi, Medicinkliniken,
Akademiska
sjukhuset, 751 85 Uppsala
Neuroendokrina tumörer i mag-tarm kanalen och pankreas är vanligen högt
differentierade och producerar en mängd olika substanser såsom aminer och peptider.
Överproduktion av sådana leder till välkända kliniska syndrom såsom carcinoid
syndromet (serotonin, tachykininer), Zollinger-Ellison syndromet (gastrin), hypoglykemi
(insulin), Verner-Morrison syndromet (VIP, PHI) och glucagonom syndromet (glucagon).
Emellertid har cirka 1/3 av neuroendokrina tumörer inget typiskt hormonellt syndrom utan
presenterar sig som abdominal tumör, ikterus, ileus eller diffus abdominal smärta.
Medianduration mellan första symptom och diagnos beror på symptomatologin men ligger
mellan 1/2 år (insulinom) och 3 år (carcinoid syndrom).
Diagnostiken bygger på följande hörnpelare: symptom, histopatologi, biokemiska
markörer och lokaliserande procedurer. Histopatologin bör påvisa neuro-endokrin
differentiering såsom positiv argyrofil och argentaffin färgning samt positiv
immunohistokemi för chromogranin A, synaptophysin och/eller specifika hormoner. Nyare
tumörbiologiska program bör innehålla
immunohistokemi för proliferationsmarkörer (Ki-67), adhesionsmolekyler (CD44, v6, v9)
och angio-genetiska faktorer (bFGF, VEGF).
Den biokemiska diagnostiken baseras på förhöjda cirkulerande nivåer av olika
hormoner exempelvis gastrin, insulin, glucagon, VIP m fl. Det finns också generella
markörer såsom chromogranin A (CgA), pancreatic polypeptide (PP) och HCG-a -b. Av dessa
är CgA den mest användbara för "screening ändamål" med 90-100%
sensitivitet. Diagnostiken kan ytterligare skärpas med hjälp av stimuleringstester
exempelvis secretintest för gastrinom och pentagastrintest för carcinoider. En generell
måltidsstimuleringstest har varit särskilt användbar för diagnostik oav
pancreastumörer vid multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1). Lokalisering av tumörer
sker dels med hjälp av traditionella radiologiska metoder som UL, CT, MRT samt gastro-och
colonoskopi. Nya tekniker är somatostatinscintigrafi (octreoscan), PET och endoskopiskt
ultraljud. Octreoscan har inneburit ett stort genombrott eftersom cirka 80% av tumörerna
uttrycker somatostatinreceptor typ 2 och/eller 5. Metoden ger dels stadieindelning av
tumörsjukdomen men också indikation på att somatostatinterapi kan användas.
Behandlingen av neuroendokrina gastrointestinala tumörer bör alltid innehålla
kirurgiska överväganden även vid spridd sjukdom. Tumörreducerande och avlastande
åtgärder underlättar den medicinska behandlingen. Andra tumör-reducerande åtgärder
är embolisering av levermetastaser som ger en svarsfrekvens på cirka 50% med en duration
av 10-12 månader.
Embolisering kan kombineras med cytostatika, s k chemoembolisering, vilket ej ger
signifikant högre svarsprocent eller längre överlevnad.
Yttre strålbehandling används företrädesvis endast mot skelettmetastaser
(smärt-lindring) och hjärnmetastaser (tryckreduktion). En nyhet inom terapiområdet är
s k målsökande radioaktiv terapi med 111Ind-DTPA-octreotid, 90Y-DOTA-octreotid eller
90Y-DOTA-lanreotid. Om tumören uttrycker somatostatin-receptorer (SSTR-2,5) tas
radioaktiviteten upp i tumören genom att ligand/ receptor komplexet internaliseras. Doser
om 45-60 Gbq av 111Ind-DTPA-octreotid har givit antitumör svar hos 30-40% av patienterna.
Denna typ kan utvecklas i framtiden genom förbättrad dosplanering.
Den medicinska behandlingen utgöres av kemoterapi, a-interferoner (a-IFN) och
somatostatinanaloger (SMS). Kemoterapier av olika typ har applicerats men den bäst
fungerande har visat sig vara streptozocin i kombination med 5-FU eller doxorubicin. Denna
kombination har givit 50-60% svarsfrekvens hos patienter med endokrina pankreastumörer,
men bara 5-10% hos patienter med tunntarms-carcinoider. Anaplastiska neuroendokrina
tumörer svarar på en kombination av cisplatin och etoposid i upp till 60% av fallen.
Alfa-interferoner (Introna®, Wellferon®) har visat sig särskilt värdefulla vid
behandling av tunntarms-carcinoider (svarsfrekvens 40-60%) med durationer > 80 mån.
Terapin kan kombineras med somatostatinanaloger (octreotid, lanreotid). Dessa kan också
användas som singeldrog för symptomlindring och ger då effekt hos 30-60 av patienterna.
Tumörreduktion uppträder hos < 10%. Högdosbehandling med somatostatinanaloger
framkallar apoptos i tumören och kan vara en framtida terapimöjlighet.
Aktuell terapi har under senaste 10-års perioden ökat överlevnaden för de mest
avancerade fallen, från medium 2 år till mellan 5 och 7 år beroende på tumörtyp samt
givit förbättrad livskvalitet pga symptomlindring. Framtidens terapi som bygger på
ökade molekylärgenetiska och tumörbiologiska kunskaper syftar till ökande grad av
botande av metastaserande sjukdom. |
|
