Hanne Prytz

Hepatologi |  | Infl tarmsjukdom och graviditet |   | Curriculum vitae |

Curriculum vitae

Hanne Prytz,

Specialist i internmedicin, hepatologi (egen specialitet i Danmark), medicinsk gastroenterologi och hepatologi.
Docent och överläkare i medicinsk gastroenterologi och hepatologi vid sektionen för gastroenterologi och hepatologi, Medicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund.

Tel: 046-177100

Fax: 046-148726

Hanne Prytz

 

 

Behandlingsproblem vid kronisk autoimmun hepatit
och kronisk autoimmun cholangit

Hanne Prytz

Autoimmun hepatit

Klassisk autoimmun hepatit med måttlig/svår biokemisk och histologisk aktivitet behandlas med steroider eller steroider kombinerade med azatioprin. Målet är att uppnå komplett remission (kliniskt, biokemiskt och histologiskt) så fort som möjligt. Kontrollerade studier visar bl a markant förbättrad överlevnad på behandlingen med 10-års överlevnad hos behandlade + cirrhos på ca 90% jämfört med kontrollgruppens ca 30%. Nytt är, att remissionen ofta kan underhållas med enbart azatioprinbehandling (2 mg/kg/dag) om steroiderna försiktigt trappats av då patienten varit i komplett remission i minst 1 år.

Åttio procent av patienterna svarar med komplett remission på behandlingen.

 

Inkomplett svar

I första hand utreds compliance, diagnosen (interferens med alkohol?, hepatit C?, "overlap"-syndrom (PBC, PSC, autoimmun kolangit)), och förekomst av ev malabsorption.

I andra hand höjs steroiddosen till 1 mg/kg/dag.

I tredje hand kan alternativa immunosuppressiva regimer övervägas.

Effekten av nedanstående alternativa behandlingar vid AIH och autoimmun kolangit är inte dokumenterad i kontrollerade undersökningar. De flesta är pilotstudier.

 

Cyklosporin

Dos 3-6 mg/kg/dag , mål: Blod-cyklosporin dalvärde 200 ng/ml.

Uppföljning 16 veckor - 1 år

8 fallrapporter

Effekt: 7/8 normaliserade ALAT inom 6-10 veckor. Histologisk inflammation minskade.

Biverkningar: Gingival hyperplasi (6/8), parestesier (2/8), hypertoni (1/8), kreatininÝ (1/8).

 

Tacrolimus

Dos 0,06 mg/kg/dag, mål serum-tacrolimus dalvärde 0,6-1,0 ng/ml

Uppföljning 1 år

21 patienter med obehandlat AIH

Effekt: ALAT ß 60% (3 mån), 80% (1 år). Bilirubin ß 60% (6 mån)

Biverkningar: kreatinin och BUN Ý , vita och trombocyter insignifikant ß .

 

6-Merkaptopurin

Dos initialt 12,5-25 mg/dag + steroider, successivt höjd till 75-100 mg/dag (1,5 mg/kg/dag) + steroider

Uppföljning 2 resp 3 år (2 patienter)

3 patienter

Effekt: Klinisk, biokemisk och histologisk remission

Biverkningar: God tolerans

 

Steroidbiverkningar

Subjektiva biverkningar som psykiska biverkningar, viktökning, moon face och acne får patienterna att ifrågasätta behandlingen. Utveckling av osteoporos, blodtryckstegring, diabetes och katarakt kan begränsa användningen av steroider vid AIH.

Alternativa behandlingar är (okontrollerade studier):

 

Högre azatioprindos och långsam (6 veckor) avtrappning av steroiderna

Budesonid

Dos: Initialt 6-8 mg/dag i 8 veckor, underhållsdos 2-6 mg/dag

Uppföljning 9 månader

13 patienter med aktiv sjukdom och tidigare steroidbiverkningar

Effekt: ALAT ß 70% (6 veckor), 80% (9 månader). IgG normaliserad inom 9 månader

Biverkningar: Marginal sänkning av plasma-cortisol hos icke-cirrhotiska patienter.

 

Azatioprinbiverkningar

Åtta procent av azatioprinbehandlade AIH-patienter utvecklar biverkningar. Benmärgshämningen är dosberoende. Om leukocyttalet sjunker under 3,0 och trombocyttalet under 100 x 109 / l följs värdena tätare. Vid fortsatt sjunkande värden eller uppkomst av icke-dosberoende biverkningar som illamående, kräkningar, kolestas med icterus, pankreatit eller exantem måste azatioprinbehandlingen sättas ut. För att undvika relaps bör azatioprinet - om möjligt - avtrappas långsamt med 25 mg var 14:e dag. Parallellt med dosreduktionen höjs prednisolondosen/återinsätts prednisolon i underhållsdos.

 

Klinisk svår AIH

Vid klinisk svår obehandlat sjukdom med t ex svår icterus, ascites och eller varixblödning påbörjas standardbehandling, som patienten oftast svarar på. Patienten bör vara inneliggande. Vid förlopp som fulminant leversvikt behandlas detta tillstånd enligt gängse riktlinjer inkl beredskap för levertransplantation.

 

Lindrig AIH

Hälsokontroller har bl a lett till upptäckt av asymtomatiska patienter med AIH med lätt förhöjda transaminaser (< 2 x), lätt IgG-stegring och lindrig grad av inflammation i en icke-cirrhotisk lever. Denna grupp har obehandlat god prognos m.h.t. överlevnad. Kontrollerade behandlingsstudier finns inte. Biverkningar till en ev behandling kan inte accepteras.

Behandlingsalternativerna kan vara:

Ingen behandling. Kontroll av laboratorieprover var 3:e månad. Leverbiopsi var 18.e månad

Prednisolon 5 mg dagligen. Leverbiopsi vart 5:e år

Prednisolon + azatioprin i låga doser, biopsi vart 5:e år

 

Graviditet och azatioprinbehandling

Planerad graviditet.

Trappa av azatioprin med 25 mg var 14:e dag till 0 samtidigt som prednisolondosen höjs/prednisolon återinsätts. Azatioprin bör vara helt utsatt minst 1 månad före konception.

 

Oplanerad graviditet

Trappa av azatioprin, hantera prednisolon enligt ovan.

Azatioprin återinsätts då patienten slutat amma.

 

Autoimmuna varianter

Hos upp till 30% av vuxna patienter med karateristika som vid AIH har även kliniska symtom och fynd, laboratorieresultat och histologiska fynd i levern som är typiska för annan kronisk leversjukdom. Dessa kallas autoimmuna varianter eller "overlap" syndromer/"outlier" syndromer. Förekomsten av dessa överlappande leversjukdomar framgår av figuren.

hp-bild.gif (93106 bytes)

 Autoimmun kolangit

Patienter med autoimmun kolangit liknar m.h.t. klinik och leverhistologi PBC-patienter. De saknar dock mitokondrieantikroppar. Antikroppar mot karboanhydras förekommer hos merparten av patienterna och de har - som patienter med autoimmun hepatit - positiv ANA och antikroppar mot glatt muskulatur. Kolangiogram är normalt.

Kontrollerade behandlingsstudier saknas.

Symptomatiska patienter behandlas med steroider i måttlig dos - t ex prednisolon 20 mg/dag - med utvärdering efter 3-6 månader. Vid avsaknad av effekt på symtom och/eller biokemi kan ursodeoxycholsyra 13-15 mg/kg/dag provas i 3-6 månader.

Steroidbehandling reducerar den portala, periportala och lobulära inflammationen i levern men gallgångsskadan påverkas inte.

 

Översiktsartiklar:

1. Czaja AJ. Diagnosis and therapy of autoimmune liver disease.

Med Clin North America 1996; 80: 973-994

2. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. New Engl J Med 1996; 334: 897-903

3. Czaja AJ. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med 1996; 125: 588-598

 

 

Graviditet och amning vid gastrointestinal sjukdom

Kronisk leversjukdom och transplantation

Hanne Prytz, Medicinkliniken, Universitetssjukhuset i Lund

Graviditet vid kronisk leversjukdom är ovanlig och publicerade rapporter omfattar enstaka fall eller små serier.

Kronisk hepatit B

I en amerikansk studie uppträder kronisk hepatit B hos ca 5 per 1000 gravida kvinnor. Graviditeten påverkar inte leversjukdomens förlopp. Barnets risk att smittas perinatalt är ca 90% om modern är HBeAg-positiv. Sådana barn behandlas därför inom 12 timmar efter födelsen med immunglobulin mot hepatit B och hepatit B vaccination påbörjas.

Kronisk hepatit C

I en italiensk screening för anti-HCV av 1700 gravida var 29 positiva och 2/3 av dessa var HCV-RNA positiva. Två patienter hade lätt förhöjda transaminaser och leverbiopsi visade kronisk aktiv hepatit. Hos alla HCV-positiva förlöpte graviditet och förlossning normalt. Risken för virustransmission till barnet är upp till 10% och relaterad till virusmängden i blodet.

Autoimmun hepatit

Nyare rapporter saknas. Vanligtvis påverkar graviditeten inte sjukdomsförloppet men sjukdomsaktiviteten kan öka under graviditeten för att efter förlossningen återgå till nivån före graviditeten. Risken för missfall och fosterdöd är ca 33%. Barnen är ofta prematura men för övrigt normala.

Primär biliär cirrhos

Tretton fall av graviditet vid PBC finns rapporterade. Hos hälften påverkades inte sjukdomsförloppet av graviditeten och graviditet och förlossning förlöpte normalt. Hos den andra hälften steg s-bilirubin under sen graviditet och missfall och fosterdöd var vanliga (5 fall). Dexametasonbehandling lindrade klådan och hyperbilirubinämin hos en patient med progredierande symtom i sen graviditet.

Cirrhos med portal hypertension

Risken för varixblödning under graviditet är ca 25% hos kvinnor med cirrhos och 50-75% hos dem med kända esofagusvaricer. Varixblödning uppträder oftast i andra eller tredje trimestern. Mödramortaliteten vid cirrhos är 10-20% främst orsakad av varixblödning men även p.g.a. leversvikt och puerperala infektioner och blödningar. Skleroterapi och gummibandsligatur av varicer som blött kan utföras under graviditet. Primär- och sekundärpreventiv propranololbehandling enligt gängse riktlinjer vid portal hypertension kan användas hos gravida medan det nyfödda barnet observeras för bradykardi. Risken för missfall och fosterdöd vid cirrhos är ca 30% och den perinatala dödligheten ca 5% främst p.g.a. prematuritet. Lokal erfarenhet finns av ett okomplicerat graviditetsförlopp efter IVF hos en patient med cystisk fibros med cirrhos.

Graviditet efter levertransplantation

Bara ca 35% av premenopausala kvinnor med kronisk leversjukdom som levertransplanteras har regelbunden menstruation före transplantationen.Under året efter transplantationen återfår upp till 90% regelbunden menstruation och ca 70% av patienterna som är 45 år och yngre är sexuellt aktiva. Publicerade rapporter med upp till 29 patienter och 38 graviditeter beskriver en 7-19% risk för rejektion under graviditeten, dock sällan med förlust av transplantatet som följd. I Lund finns erfarenhet av 4 graviditeter hos 3 patienter. Den immunosuppressiva behandlingen med cyklosporin eller tacrolimus är oftast oförändrad under graviditeten men cyklosporindosen kan successivt behövas höjas med upp till ca 30% för att uppnå stabila koncentrationer i blodet. Högt blodtryck uppkommer hos 14-57% av kvinnorna och preeklampsi hos 4-28%. Dessa komplikationer förefaller möjligen mindre vanliga hos patienter som behandlas med tacrolimus än hos dem som får cyklosporin och steroider. Missfall observeras hos ca 15% och risken för prematuritet och låg födelsevikt är 30-50%. Två barn av totalt 73 levandefödda hade medfödda missbildningar (bådas mammor behandlades med tacrolimus). Övergående stegring av serumkoncentrationerna av kreatinin och kalium kan ses hos barn till tacrolimusbehandlade mammor. För övrigt utvecklas barnen normalt. Graviditeter hos levertransplanterade är alltså högrisk-graviditeter som fordrar noggrann monitorering och kontroll.

Amning

Amerikanska barnläkarsällskapet avrådde 1994 från amning när mamman medicinerar med cyklosporin. Cyklosporinkoncentrationen i bröstmjölken är lägre än i moderns blod initialt men efter 1-2 veckor stabiliseras den på nivåer på 1-2 gånger blodkoncentrationen hos mamman. Barnet får således per kg kroppsvikt 0,5-2% av mammans dos per kg kroppsvikt. Det är oklart vad dessa små mängder kan innebära för barnets immunologiska utveckling. Efter samråd med våra kliniska farmakologer avråder vi inte från amning. Tacrolimuskoncentrationen i bröstmjölk är mindre väl undersökt men en studie visar på koncentrationer som uppgår till hälften av nivån i mammans blod.

Referenser

1. Wolf JL. Liver disease in pregnancy.

Med Clin North Am 1996; 80(5): 1167-87

2. Pajor A, Lehoczky D. Pregnancy in liver cirrhosis. Assessment of maternal and fetal risks in eleven patients and review of the management.

Gynecol Obstet Invest 1994; 38(1): 45-50

3. Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, Gartner JC et al. Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus.

Transplantation 1997; 64(4): 559-65

4. Pruvot FR, Declerck N, Valat-Rigot AS, Gambiez L et al. Pregnancy after liver transplantation: focusing on risks to the mother.

Transplant Proc 1997; 29(5): 2470-1

5. Radomski JS, Ahlswede BA, Jarrell BE, Mannion J et al. Outcomes of 500 pregnancies in 335 female kidney, liver, and heart transplant recipients.

Transplant Proc 1995; 27(1): 1089-90